NEUROPATÍA DIABÉTICA

 

NEUROPATIA DIABETICA

Entre las complicaciones de la diabetes, un grupo de síndromes clínicos causados ​​por daños en los sistemas nerviosos periférico y autónomo son, con mucho, los más prevalentes. Generalmente conocidos como diferentes formas de neuropatía, estos síndromes son causados ​​por daño difuso y focal del sistema nervioso y ocurren hasta en la mitad de todos los individuos con diabetes.

La forma más común de neuropatía diabética, la polineuropatía simétrica distal.

La polineuropatía simétrica distal se manifiesta con una distribución en "media y guante", por lo que las manos y las extremidades inferiores suelen verse afectadas.

Otras neuropatías difusas secundarias a la diabetes pueden ocurrir (Fig.  1) e incluyen la constelación de neuropatías autónomas, como la neuropatía cardíaca autónoma, la dismotilidad gastrointestinal y la cistopatía e impotencia diabética.

Las neuropatías focales, aunque menos frecuentes, incluyen la disfunción de los nervios periféricos individuales que conducen a mononeuropatías aisladas o, con menor frecuencia, a las raíces nerviosas que producen radiculopatía o polirradiculopatía.

Sin una intervención exitosa, se estima que de los 9,7 mil millones de personas que se espera que vivan en 2050, un tercio tendrá diabetes y la mitad de ellos tendrá neuropatía.

La neuropatía autonómica diabética engloba un grupo de trastornos causados ​​por el deterioro del sistema nervioso simpático y parasimpático. La neuropatía autonómica cardíaca (CAN) puede presentarse como debilidad generalizada, mareo o síncope franco acompañado de taquicardia o bradicardia ortostática e intolerancia al ejercicio. Los síntomas de disfunción autónoma gastrointestinal (también conocida como gastroparesia) incluyen náuseas, distensión abdominal, saciedad temprana con poco apetito, vómitos posprandiales y diabetes frágil (es decir, diabetes difícil de controlar). La disfunción esofágica también puede ocurrir con disfagia (dificultad para tragar) por alimentos sólidos y pirosis secundaria al reflujo ácido. La neuropatía autonómica urogenital se presenta como una disfunción de la vejiga (también conocida como cistopatía diabética) que puede variar desde retención urinaria con vacilación hasta incontinencia urinaria con urgencia. La disfunción sexual es otra manifestación común de la neuropatía autónoma urogenital. En los hombres, la disfunción sexual se manifiesta como impotencia, disminución de la libido y eyaculación anormal, mientras que en las mujeres, la disfunción sexual se presenta como dolor durante el coito, falta de lubricación y reducción de la libido. La disfunción suodomotora autónoma se presenta como piel seca (anhidrosis) con sudoración gustativa. Mala lubricación y reducción de la libido.

El tratamiento de la neuropatía autonómica diabética depende del subtipo específico. Se recomienda optimizar el control de la glucosa en las primeras etapas del curso de la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) para prevenir o retrasar la CAN, mientras que dirigirse a todos los factores de riesgo metabólico es la recomendación para la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). La repleción de volumen, la actividad física, la fludrocortisona o midodrina en dosis bajas y las medias de compresión se encuentran entre las opciones de tratamiento para la CAN en pacientes con DM1 o DM2.

El tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil masculina incluye inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. El fármaco antimuscarínico tópico glicopirrolato puede usarse para el tratamiento de la sudoración gustativa, mientras que las lociones humectantes diarias brindan alivio a la piel seca. Una revisión exhaustiva de la neuropatía autonómica diabética229 junto con pautas de tratamiento detalladas 9 pueden proporcionar al lector una discusión más profunda del tema.

Epidemiología

Aumentar las caídas, provocar dolor y reducir la calidad de vida (CV) 9 . Los costos anuales de la neuropatía diabética y sus complicaciones superan los $ 10 mil millones en los Estados Unidos.

Prevalencia de 1% a 4% para la neuropatía, con 40% a 55% de estos casos secundarios a diabetes.

Países Bajos, la incidencia de neuropatía aumenta drásticamente con los años, de <50 casos por 100.000 personas-año en los <50 años a ~ 300 por 100.000 personas-año en los> 75 años, y la diabetes representa la 32% de todos los casos.

La incidencia de neuropatía es mayor en personas con DMT2 (6.100 por 100.000 personas-año) que en aquellas con DMT1 (2.800 por 100.000 personas-año).

La prevalencia de neuropatía es similar en aquellos con DMT2 (8-51% a aquellos con DMT1 (11-50%.

Factores de riesgo

La duración de la diabetes y los niveles de hemoglobina A 1c son los principales predictores.

Independiente de hba 1cniveles, el número de componentes del síndrome metabólico, como hipertrigliceridemia, hipertensión, obesidad abdominal y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), se asocia constantemente con la neuropatía diabética en pacientes con DM2.

Otros factores de riesgo independientes para el desarrollo de la neuropatía diabética incluyen el tabaquismo, el abuso de alcohol, el aumento de estatura y la edad avanzada.

Varios genes están relacionados con la neuropatía diabética, pero solo los polimorfismos ACE (que codifica la enzima convertidora de angiotensina) y MTHFR (que codifica la metilentetrahidrofolato reductasa) se han estudiado en múltiples poblaciones, incluidas grandes cohortes.

Mecanismos / fisiopatología

La neuropatía diabética es un trastorno neurodegenerativo único del sistema nervioso periférico que se dirige preferentemente a axones sensoriales, axones autónomos y más tarde, en menor medida, axones motores.

La neuropatía diabética progresiva implica la retracción y la "muerte" de los axones sensoriales terminales en la periferia, con relativa preservación de los perikarya (cuerpos celulares).

"media y guante" refleja primero el daño de los axones sensoriales más largos, por ejemplo, la pérdida de los axones epidérmicos distales de la pierna antes de la pérdida de las extremidades más proximales; por esta razón, la neuropatía diabética se considera una neuropatía dependiente de la longitud.

El orden exacto de la lesión celular (si, por ejemplo, Actualmente se desconoce el daño a las células de Schwann o axones antes de que se produzcan daños en los cuerpos de las células neuronales) en la diabetes. Estos cambios incluyen alteraciones en el transporte de células-axones de Schwann, alteraciones en la expresión de proteínas en los GRD, desmielinización y degeneración. GAP43, proteína 43 asociada al crecimiento; HSP, proteína de choque térmico; PARP, poli (ADP-ribosa) polimerasa.

Aunque la neuropatía diabética no se considera principalmente una neuropatía desmielinizante, las células de Schwann son el blanco de la hiperglucemia crónica, y los casos más graves de neuropatía diabética en pacientes incluyen características de desmielinización.

Dado el estrecho e íntimo apoyo mutuo entre los axones y las células de Schwann, el daño de las células de Schwann podría conducir a varias alteraciones en el axón.

Se ha propuesto que la expresión reducida de arnm que codifica el neurofilamento subyace a esta pérdida de polímeros de neurofilamento.

También asocian el estrés del retículo endoplásmico con el daño del nervio periférico mediado por la diabetes 42eso afectaría la función nerviosa.

La hiperglucemia altera la función de moléculas de plasticidad clave, como la proteína 43 asociada al crecimiento (GAP43; también conocida como neuromodulina) y la β-tubulina, y los patrones de expresión del choque térmico. Proteínas (HSP) 43 , 44 y poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) 45 , 46 en el DRG.

Los datos sugieren que la disfunción en estas vías promueve el procesamiento anormal de proteínas, el daño oxidativo y la disfunción mitocondrial, lo que lleva a la pérdida de la función nerviosa periférica.

Se ha informado sobre la regulación al alza de las vías implicadas en la inflamación, la bioenergética y el procesamiento de lípidos en matrices de nervios ciáticos de modelos preclínicos de T1DM y T2DM.

Hiperglucemia e hiperlipidemia.

 En las células de Schwann, las neuronas DRG y los axones, tanto la glucosa como los ácidos grasos producen NADH y FADH 2 a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (glucosa) y la β-oxidación (ácidos grasos). Cuando los ácidos grasos de cadena larga se transportan a las células de Schwann para someterse a una β-oxidación, cada ciclo de β-oxidación forma una molécula de acetil-coa, que se transporta al ciclo del ácido tricarboxílico para NADH y FADH 2formación. Sin embargo, durante la sobrecarga de sustrato, como en la diabetes, el sistema de transporte se satura y las moléculas de acetil-coa se convierten en acilcarnitinas. La acumulación de acilcarnitinas es tóxica tanto para las células de Schwann como para las neuronas DRG, lo que se suma a la lesión en curso del sistema nervioso en la neuropatía diabética. Las acilcarnitinas acumuladas se liberan de las células de Schwann y pueden inducir la degeneración axonal, que se ha propuesto que implica una disfunción mitocondrial y una respuesta de estrés integrada desadaptativa en las células de Schwann.

NADH y FADH 2 se transportan en las mitocondrias a través de los complejos I-IV para producir ATP a través de la fosforilación oxidativa. Un subproducto de la fosforilación oxidativa es la producción de niveles bajos de especies reactivas de oxígeno (ROS) que son fácilmente neutralizadas por antioxidantes celulares innatos, como superóxido dismutasa, glutatión y catalasa 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 . Sin embargo, durante el exceso de carga de sustrato, como en la diabetes, falla la fosforilación oxidativa, lo que conduce a la pérdida de producción de ATP y al aumento de los niveles de ROS, lo que posteriormente conduce a insuficiencia mitocondrial y daño metabólico y oxidativo de las células de Schwann y las neuronas DRG-

 Las mitocondrias disfuncionales producen energía insuficiente y pierden la capacidad de conducir normalmente hacia abajo de los axones, lo que promueve aún más la alteración y lesión axonal.

El aumento de los niveles de glucosa conduce al metabolismo de la glucosa a través de las vías de los poliol y la hexosamina, lo que da como resultado un aumento de ROS e inflamación, respectivamente, en gran parte debido a la lesión mitocondrial 37 , que contribuye a la disfunción continua del sistema nervioso.

El aumento de los niveles de glucosa conduce a la glicación de numerosas proteínas estructurales y funcionales para producir productos finales de glicación avanzada (AGE). Los AGE dan como resultado una alteración o pérdida de la función proteica e interactúan con el receptor específico de AGE (RAGE) para modificar la expresión génica y la señalización intracelular y promover la liberación de moléculas proinflamatorias y radicales libres.

El exceso de ácidos grasos libres catabolizados por la β-oxidación en respuesta a la hiperlipidemia puede dañar el sistema nervioso periférico, particularmente las células de Schwann.69 , a través de la generación de ROS e inflamación sistémica y local a través de la activación de macrófagos con posterior producción de citocinas y quimiocinas.

La oxidación de colesterol a Oxisteroles en la lesión del tejido neuronas actúa de mediador 58 , 71 , mientras que las lipoproteínas del plasma, en particular de lipoproteínas de baja densidad (LDL), son oxidados por ROS y se unen receptor de LDL oxidada 1 (LOX1) (ref. 72 ), Toll-like receptor 4 (TLR4) 73 y RAGE 74 . La unión de las LDL oxidadas a estos receptores activa una serie de cascadas de señalización, incluida la activación de la caspasa 3 y la degradación del ADN nuclear 74 , que median la inflamación adicional y la acumulación de ROS, con lesión nerviosa continua y progresiva.

Contribuciones microvasculares

Las deficiencias en el suministro de sangre a los nervios periféricos se consideran un posible mecanismo patológico adicional de la neuropatía diabética-

La disfunción microcirculatoria está fuertemente asociada con la disfunción del nervio periférico y se ha propuesto un ciclo de microcirculación deficiente que conduce a daño adicional del nervio. Los aumentos en la densidad capilar endoneural están presentes en pacientes con diabetes en comparación con individuos sanos, lo que sugiere que la densidad capilar puede responder a la isquemia nerviosa inducida por la diabetes.

Se ha informado de una vasodilatación deficiente de las arteriolas epineuriales en ratas diabéticas, y este cambio aparece antes de la disminución de la NCV.

La insulina administrada cerca del nervio, o en la piel plantar donde accede a los axones dérmicos, también repara las anomalías de la diabetes en modelos animales experimentales.

Mecanismos del dolor

El dolor neuropático se define como el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial. Aproximadamente el 30-50% de los pacientes con neuropatía diabética desarrollan dolor neuropático-

La alodinia provocada por el cepillado (cuando un estímulo normalmente no nocivo evoca dolor) y parestesias.

Factores de riesgo de la neuropatía diabética dolorosa

El sexo femenino es un factor de riesgo de neuropatía diabética dolorosa-

Control glucémico deficiente 96 , la función renal alterada 95 y el índice de masa corporal (IMC) alto.

Hiperexcitabilidad de las neuronas sensoriales

Las neuronas sensoriales lesionadas, como en la neuropatía diabética, desarrollan hiperexcitabilidad y pueden generar potenciales de acción en ausencia de un estímulo (actividad espontánea) y desarrollar una función estímulo-respuesta alterada 97 , 98 , 99 (Fig.  4 ). Esta actividad aberrante es crucial para el mantenimiento del dolor neuropático, incluso en pacientes con dolor prolongado.

La neuropatía diabética dolorosa se asocia con importantes cambios psicológicos y comorbilidades, que incluyen un aumento de la ansiedad, depresión y trastornos del sueño.

Diagnóstico, cribado y prevención

Diagnóstico

La neuropatía diabética es la presencia de síntomas y / o signos de disfunción del nervio periférico en pacientes con diabetes después de descartar otras etiologías.

Para la gran mayoría de los pacientes, el diagnóstico de neuropatía diabética se basa únicamente en la historia y el examen y no se necesitan pruebas adicionales-

Los síntomas de la neuropatía diabética son entumecimiento, hormigueo, dolor y debilidad e inestabilidad, que comienzan distalmente (en los dedos de los pies) y se extienden proximalmente y luego a los dedos de las extremidades superiores cuando los síntomas de las extremidades inferiores llegan a las rodillas.

Los pacientes a menudo tienen una neuropatía predominantemente de fibras pequeñas en las primeras etapas del curso de la neuropatía diabética o cuando se les diagnostica prediabetes 134 , y tienen síntomas dolorosos distales de dolor quemante, lancinante y congelante que son mayores en reposo. La lesión por fibras grandes suele ocurrir más tarde en el curso de la enfermedad, pero no siempre es así.

Los hallazgos clínicos de la neuropatía diabética son la pérdida de la sensibilidad al pinchazo, la temperatura (principalmente frío), la vibración y la propiocepción en una distribución de "calcetines y guantes".

Las sensaciones de pinchazo y temperatura están mediadas por pequeñas fibras nerviosas, mientras que la sensación de vibración y la propiocepción están mediadas por grandes fibras nerviosas.

La pérdida de los reflejos del tobillo se produce al principio de la neuropatía diabética; por tanto, el examen inicial debe incluir pruebas de reflejos. Posteriormente, se observa debilidad de los músculos pequeños del pie y dorsiflexores.

Los síntomas y signos clínicos de la neuropatía diabética se pueden combinar en escalas, como en el Toronto Clinical Neurothy Score 135 , el Toronto Clinical Neurothy Score modificado 136 o el Michigan Diabetic Neurothy Score 137 , que tienen valores de corte definidos para la presencia de neuropatía.

Los cambios en la NCS en pacientes con neuropatía diabética incluyen amplitudes disminuidas, velocidades de conducción disminuidas y respuestas F prolongadas

Los NCS son normales en pacientes con neuropatía principalmente de fibras pequeñas, y estos pacientes típicamente también tienen un examen clínico casi normal 140 . El estándar de oro para el diagnóstico de la neuropatía de fibras pequeñas es la medición de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD) por biopsia cutánea con punch.

Las declaraciones de posición actuales de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y las pautas de la Asociación Canadiense de Diabetes recomiendan la detección de neuropatía diabética en el momento del diagnóstico y anualmente para pacientes con DM2 y 5 años después del diagnóstico y luego anualmente para pacientes con DMT1

La prueba de monofilamento de 10 g se puede utilizar para predecir la neuropatía diabética 154 incidente . El valor de este monofilamento es que las insensibilidades más altas predicen un alto riesgo de ulceración del pie

La prueba de vibración con un diapasón de 128 Hz (cronometrada o la cantidad de veces que se siente) tiene capacidades de discriminación similares a la prueba de monofilamento y también es rápida y fácil de realizar

La evaluación de los reflejos tendinosos profundos tiene buenas características de prueba, aunque no tan altas como las pruebas de monofilamento o vibración.

El tratamiento de la hiperglucemia sería lógicamente el mejor tratamiento preventivo de la neuropatía diabética.

Potencial del ejercicio para prevenir lesiones nerviosas e incluso promover la regeneración nerviosa,

DCCT / EDIC, el control intensivo de la glucosa retrasó significativamente su desarrollo y progresión a lo largo del tiempo

El ensayo ALADIN III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo demostró una mejora significativa en la puntuación de deterioro de la neuropatía (NIS) en pacientes que recibieron ácido α-lipoico pero sin una mejora significativa en la puntuación total de síntomas (TSS)

Ensayo SYDNEY2, 181 pacientes con neuropatía diabética recibieron dosis orales una vez al día de 600 mg, 1200 mg o 1800 mg de ácido α-lipoico o placebo durante 5 semanas 177 . La medida de resultado primaria fue el cambio desde el inicio del TSS, que disminuyó en un 51% en el grupo de 600 mg, un 48% en el grupo de 1200 mg y un 52% en el grupo de 1800 mg en comparación con el 32% en el grupo de placebo

Epalrestat se comercializa en Japón para el tratamiento de la neuropatía diabética. Es un inhibidor de la aldosa reductaasa.

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (ATC) tienen la mejor evidencia para respaldar su uso en el tratamiento del dolor neuropático diabético.

Anticonvulsivos

De los anticonvulsivos, los ligandos a2 δ gabapentina y pregabalina son eficaces para la neuropatía diabética dolorosa.

La mayoría de los estudios de pregabalina muestran eficacia en la neuropatía diabética dolorosa, con al menos un 30-50% de mejoría del dolor

Los efectos adversos de ambos medicamentos pueden incluir confusión y mareos, son más graves en los pacientes mayores 197 y pueden atenuarse con dosis iniciales más bajas y una titulación más gradual.

SNRI

La duloxetina es un IRSN selectivo con eficacia demostrada para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa en varios ensayos aleatorizados multicéntricos 9 , 198 , 199 . El tratamiento con duloxetina también puede mejorar la calidad de vida relacionada con la neuropatía 200 , 201 . La venlafaxina es otro IRSN que puede ser eficaz en el tratamiento del dolor en la neuropatía diabética 202 , 203 . Los IRSN se asocian con una serie de efectos adversos que pueden ser más graves que los observados con gabapentina y pregabalina, como mareos, fatiga, náuseas e insomnio.

TCA: La amitriptilina es el ATC más utilizado y ha demostrado eficacia en la neuropatía diabética dolorosa en pequeños ensayos clínicos aleatorizados, ciegos y controlados con placebo 204 , 205 . Nortriptilina y desipramina tienen menos efectos adversos que la amitriptilina y la imipramina y podrían ser más seguras en adultos mayores

Analgésicos opioides y opioides atípicos

Aunque existe evidencia de la eficacia de los opioides para aliviar el dolor, estos medicamentos están asociados con un alto riesgo de adicción y problemas de seguridad; por lo tanto, la declaración de posición más reciente de la ADA no recomienda el uso de opioides como terapias de primera o segunda línea para tratar el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética

Dos grandes estudios han demostrado la eficacia del tramadol para la neuropatía diabética dolorosa 214 , 215 , y el efecto podría ser duradero

Hay varias herramientas psicométricas disponibles para evaluar el efecto de la diabetes y sus complicaciones en la vida de los pacientes, así como el efecto de las intervenciones médicas. Estos incluyen la medida Diabetes Quality of Life (DQOL), la Diabetes-Specific Quality of Life Scale (DSQOLS), la Escala de evaluación de la diabetes, el ATT-39, el Cuestionario sobre el estrés en pacientes con diabetes revisado, la Diabetes tipo 2 Lista de verificación de síntomas, Escala de áreas problemáticas en la diabetes (PAID-1) y Auditoría de la calidad de vida dependiente de la diabetes (addqol).

Una nueva forma de mejorar la calidad de vida en personas con neuropatía diabética dolorosa es utilizar la terapia cognitivo-conductual (TCC). La TCC puede ayudar a reducir la intensidad del dolor y mejorar la función física. De hecho, la TCC tuvo un efecto beneficioso sobre el dolor crónico mixto y la calidad de vida en un estudio reciente 228 . Diez sesiones semanales de TCC grupal de 90 minutos que incluían refuerzo motivacional y entrenamiento destinado a reducir la intensidad del dolor y la depresión tuvieron un beneficio duradero positivo en la calidad de vida del paciente durante un máximo de 6 meses.

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