ENFERMEDAD RENAL DIABETICA "NEFROPATÍA DIABETICA"

INTRODUCCION

La nefropatía diabética es la principal causa de ERC terminal en los EUA.

La DT representa 30 al 50% de los casos de ERC de nuevo diagnostico en EUA.

Solo 30 a 40 % de los pacientes con DT desarrollan nefropatía diabética. 

El tratamiento se divide en 4 áreas:

                1.- Reducción del riesgo cardiovascular.

                2.- Control Glucémico.

                3.- Control de la Presión Arterial.

                4.- Inhibición del SRAA.

Metas:

                1.- HbA1c menor a 7 %

                2.- TA < 140/90 mmHg.

Epidemiología.

La nefropatía diabética es un diagnóstico que se refiere a cambios patológicos específicos estructurales y funcionales observados en pacientes con DM, cambios que se traducen en proteinuria, hipertensión y reducciones progresivas de la función renal.

El riesgo de desarrollar ND tiene un componente genético, poli génico.

Los afroamericanos, nativos americanos y mexicoamericanos tienen un riesgo mayor respecto a americanos europeos.

Hay agrupación familiar. Tener padres con nefropatía diabética te confiere un mayor riesgo.

Genes candidatos: Transportador 2 de glucosa, factor de crecimiento transformante beta, sintasa de óxido nítrico endotelial.

Fisiopatología.

Es resultante de la generación y circulación de productos finales de la glicación avanzada (Los productos finales de glicación (AGEs) son un grupo heterogéneo de moléculas generadas por medio de reacciones no enzimáticas de glicación y de oxidación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos (reacción de Maillard), elaboración de factores de crecimiento, cambios hemodinámicos y hormonales. Estos conducen a la liberación de especias reactivas de oxígeno y mediadores inflamatorios, En conjunto estos cambios resultan en hiperfiltración glomerular, hipertensión glomerular, hipertrofia renal y composición glomerular alterada que se manifiesta como albuminuria e hipertensión.

Desde el punto de vista patológico, los riñones sufren varios cambios, que incluyen el depósito (principalmente en el mesangio) de matriz extracelular, engrosamiento de la membrana basal glomerular, cambios proliferativos y atrofia tubular, que en última instancia dan como resultado fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis.

Con la aparición de la DM, el tamaño y el peso de los riñones aumentan en promedio un 15%, y este aumento de tamaño permanece incluso después de que se produzcan reducciones progresivas en la función renal.

La lesión patológica clásica de la nefropatía diabética es de naturaleza nodular y fue descrita por primera vez por Kimmelstiel y Wilson en 1936. Los nódulos son típicamente acelulares y positivos por la tinción de ácido periódico-Schiff. Aunque estos nódulos son patognomónicos para la nefropatía diabética, se notifican en sólo el 10% al 50% de las muestras de biopsia de pacientes con T1 / T2DM.

Mucho más común es la lesión glomerular difusa que se caracteriza por expansión difusa de la matriz mesangial. Las lesiones arteriolares que afectan tanto a los vasos aferentes como a los eferentes también son prominentes y frecuentes en la DM.

Kussman et al: la proteinuria aparece de 11 a 23 años después del diagnóstico de T1DM, la concentración de creatinina sérica comienza a aumentar después de 13 a 25 años y la enfermedad renal en etapa terminal se desarrolla después de 18 a 30 años. Con el posterior desarrollo de ensayos más sensibles para detectar la albúmina urinariaexcreción,  se observó que pequeñas cantidades de albúmina en la orina (microalbuminuria; 30-300 mg / g de creatinina) preceden al desarrollo de proteinuria manifiesta (macroalbuminuria;> 300 mg / g de creatinina) en la mayoría de los pacientes, que ocurre de 5 a 10 años después de la diagnóstico de DM.

El mayor predictor de deterioro de la función renal y progresión de la nefropatía diabética es la proteinuria.

Cuando ha comenzado la pérdida de la función renal, como lo demuestra un aumento de la concentración de creatinina sérica o una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), el paciente con nefropatía diabética comienza un descenso continuo hacia la insuficiencia renal crónica y la terapia de reemplazo renal o la muerte.

The mean duration of life after the onset of proteinuria was 4.8 years, the longest survival being 13.3 years. The mean survival after the onset of early renal failure was 2.7 years, with the longest survival being 5.7 years. The time between the onset  of late renal failure to death was only seven months, and no patient survived more than 12 months. The mortality for the entire group was 53%. Renal failure was the cause of death in 59% of fatal cases, and cardiovascular disease was responsible for 36%.

Según estudios de pacientes no tratados con DMT1 y de indios pima con DMT2, la tasa de pérdida de la TFG puede ser del orden de 7 a 12  ml / min / 1,73  m 2 por año. El tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS) ha reducido esta tasa de disminución a 3 a 6  ml / min / 1,73  m 2por año.

Diagnóstico de nefropatía diabética.

El desarrollo de albuminuria significativa antes de 5 años o después de 25 años de duración de la DM1 disminuye la probabilidad de nefropatía diabética. Además, el 95% de los pacientes con DM1 y nefropatía diabética también tienen retinopatía diabética., por lo que la ausencia de retinopatía puede implicar un diagnóstico diferente al de nefropatía diabética.

los pacientes con DM2son más desafiantes porque estas pistas epidemiológicas no son tan útiles. La retinopatía diabética es concordante con la nefropatía diabética en solo alrededor del 60% al 65% de los casos; por lo tanto, su ausencia no genera un alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de nefropatía diabética.

La DKD se identifica clínicamente por una relación de albúmina / creatinina urinaria alta persistentemente ≥30 mg/g o una reducción sostenida de la TFGe por debajo de 60 ml / min por 1,73 m 2.

El cribado para DKD debe realizarse anualmente para pacientes con DM1 comenzando 5 años después del diagnóstico y anualmente para todos los pacientes con DM2 comenzando en el momento del diagnóstico.

Tratamiento.

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Este ensayo seminal, realizado de 1983 a 1993 en los Estados Unidos y Canadá, asignó aleatoriamente a 1.441 pacientes a un control glucémico intensivo (objetivo HbA 1c  < 6,05%) versus convencional con un seguimiento de una media de 6,5 años. La concentración media de HbA 1c fue del 9,1% frente al 7,3% para el control convencional frente al intensivo. El control intensivo resultó en unareducción del riesgo relativo del 39% para el desarrollo de microalbuminuria y reducción del riesgo relativo del 56% para la proteinuria manifiesta.

Datos observacionales de 2 ensayos clínicos aleatorizados que prueban una intervención en pacientes con DM2, IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) y RENAAL (Reducción de los criterios de valoración en la diabetes mellitus no insulinodependiente con el antagonista de angiotensina II Losartan) son conocidos por demostrar el beneficio de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) para retrasar la progresión de la enfermedad renal.

El bloqueo de RAS se ha estudiado en pacientes con T1 / T2DM sin microalbuminuria para evaluar si la terapia puede prevenir su desarrollo. Múltiples ensayos en pacientes con T1DM (RASS [Estudio del sistema de renina-angiotensina], DIRECT [ Ensayo de candesartán de retinopatía diabética ] -Prevent 1 y DIRECT-Protect 1) no demostraron un beneficio de la terapia para prevenir el desarrollo de microalbuminuria. Estos resultados sugieren que la terapia temprana en pacientes con T1DM es ineficaz para prevenir el desarrollo de microalbuminuria.

Esta estrategia de tratamiento también se ha probado en pacientes con DM2 con resultados mixtos. El uso de ramipril en el ensayo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) no fue eficaz para este propósito. BENEDICT (el Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) asignó al azar a los pacientes a 1 de 4 brazos (placebo, trandolapril, verapamilo o trandolapril más verapamilo) durante al menos 3 años con un objetivo de PA  < 120/80 mmHg. Los 2 brazos que contenían trandolapril mostraron un beneficio en la prevención del desarrollo de albuminuria, y los análisis post hoc sugirieron que el efecto era independiente de la reducción de la PA. Por último, el ROADMAP ( olmesartán aleatorio and Diabetes Microalbuminuria Prevention) siguió a 4.449 participantes durante una mediana de 3,2 años. Hubo una diferencia de seguimiento estadísticamente significativa en la PA entre los brazos de olmesartán y placebo. El análisis primario del ensayo mostró que olmesartán previno o retrasó la aparición de microalbuminuria, con microalbuminuria desarrollándose en 8.2% versus 9.8% de los participantes.

Si algún bloqueo de RAS es bueno, como se señaló anteriormente, ¿es mejor? La cuestión de la terapia con múltiples agentes que bloquean el RAS se abordó en 3 grandes ensayos clínicos. El primero fue ONTARGET ( Telmisartan en curso solo y en combinación con Ramipril Global Endpoint), un ensayo de resultados cardiovasculares que asignó al azar a 25.620 pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular a ramipril, telmisartán o ambos. No hubo diferencia entre los 3 brazos en el resultado cardiovascular compuesto.

El estudio VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) asignó al azar a 1.448 participantes con DM2 y proteinuria manifiesta a losartán, 100  mg, diariamente en combinación con lisinopril , 40  mg, diariamente o losartán, 100 mg, diariamente más placebo. Este ensayo finalizó antes de tiempo debido a un aumento de los eventos adversos (lesión renal aguda e hiperpotasemia) en el grupo de tratamiento combinado. ALTITUDE (Aliskiren Trial in T2DM Using Cardio-Renal Endpoints) evaluó si el bloqueo dual de RAS con aliskiren y un inhibidor de la ECA o un ARB reducía los eventos cardiovasculares y renales. Este ensayo también se terminó antes de tiempo debido a un aumento en los eventos adversos y ningún beneficio aparente en el grupo de terapia dual.